RET基因｜2020两款高选择性RET抑制剂上市，会耐药吗？耐药机制是什么？

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这是迄今为止最大的研究，以研究高选择性RET抑制剂的耐药机制！

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2020年，是RET融合阳性NSCLC患者的春天，两款高选择性RET抑制剂selpercatinib（LOXO-292）和pralsetinib（普拉替尼，BLU-667）因在晚期RET融合阳性NSCLC中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，已分别于2020年5月8日和2020年9月4日获美国FDA批准上市。

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目前，RET已然成为NSCLC中可通过FDA批准靶向药物治疗的7种生物标志物之一（其他6种是EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，NTRK），在NSCLC中约占1~2%，也是NSCLC基因检测的必检靶标。

尽管高选择性RET酪氨酸激酶抑制剂（RET-TKIs）具有令人鼓舞的疗效，但NSCLC靶向治疗的经验表明，在使用RET-TKIs治疗RET融合阳性NSCLC过程中，耐药性仍是一个不可避免的重要问题，最终的获得性耐药将会限制高选择性RET抑制剂的获益持续时间。因此，了解RET抑制剂的耐药机制并提供可克服耐药性的新型治疗策略则非常重要。

2020年10月9日，ESMO官方期刊《Ann Oncol》（IF=18.274）在线发表了迄今为止，针对高选择性RET抑制剂耐药机制的最大规模研究，研究结果表明：涉及溶剂前沿残基G810的RET突变是RET-TKIs的耐药机制，但发生的频率相对较低；高选择性RET抑制的大多数耐药原因是由RET非依赖性耐药（例如MET扩增）驱动的；未来，需要有抵抗RET耐药突变的新一代RET抑制剂或联合治疗策略，以有效克服这些患者的耐药性。¹

这项研究是在五个机构进行的，共有18例晚期或转移性NSCLC患者，包括麻省总医院（n=10），乔治敦大学（n=2），新加坡国家癌症中心（n=1），加州大学欧文分校（n=1）和加州大学旧金山分校（n=4），所有参与的患者必须经分子检测，比如FISH，DNA-based或RNA-based NGS检测出携带有RET融合才符合条件。

该队列中，所有患者均为肺腺癌且从不吸烟或轻度吸烟，诊断时的中位年龄为56.5岁，所有患者都知道RET融合伴侣，主要融合为KIF5B-RET（67％），与文献报道一致。²

▲ RET融合阳性NSCLC患者的基线特征

本研究纳入的所有患者经Selpercatinib（n=10+1）或Pralsetinib（n=7）治疗后，均进行了肿瘤组织和/或血浆ctDNA的检测，并通过DNA-based或RNA-based NGS 及 MET-FISH进行评估。

研究结果

18例RET融合阳性NSCLC患者使用了高选择性RET抑制剂后，15例达到PR，3例SD，证明了高选择性RET抑制剂是治疗RET融合阳性的最佳治疗方法，RET抑制剂的中位PFS为6.3个月（3.6-10.8个月），中位治疗时间为7.2个月。

为了评估RET抑制剂的耐药性，研究人员总共检测了23例肿瘤组织和液体活检标本，3例具有成对的组织和血浆样本，其中1例还具有两个连续耐药（先使用Pralsetinib耐药后换Selpercatinib后又耐药）的组织样本。

▲ 队列中RET抑制剂治疗的持续时间和活检时间

▲ RET抑制剂耐药NSCLC中的基因变异信息

① RET溶剂前沿突变耐药机制：

在两例耐药患者（10%）中检测到RET突变，均影响到RET溶剂前沿的G810残基，分别为RET G810S突变和G810C突变，可见RET G810突变是RET抑制剂的耐药因素。

此外，有另一例患者检测到RET G597V突变，该突变位于RET激酶结构域之外，功能未知，值得注意的是，在患者未经治疗的血浆样本中也检测到了RET G597V突变，后继续进行RET抑制剂治疗，反应持续时间为16.9个月，因此，该突变不是RET抑制剂的耐药突变。

溶剂前沿耐药突变在其他融合驱动基因中具有可靶向性，比如ALK/ROS1融合肺癌患者中的 ALK G1202R / ROS1 G2032R突变。所以，针对RET G810S/C的耐药突变，未来或许可以考虑开发针对其突变的二代RET抑制剂。

② 与靶标RET无关的耐药机制：

在三例耐药患者（15%）中检测到MET扩增突变，而且没有伴随的RET耐药突变，可见 MET 扩增突变是RET抑制剂的耐药因素。

▲ RET抑制剂耐药后高水平MET扩增的出现

对于MET扩增导致的耐药情况，RET抑制剂结合MET抑制剂或许是一种有效的治疗策略。当然，为了探索这种可能性，需要进行RET选择性抑制剂与MET抑制剂组合的评估研究。另外，同时具有抗MET和RET活性的多激酶抑制剂（例如卡博替尼）可能也是一种选择，卡博替尼也许更容易获得，但功效和耐受性可能不太理想。

另外，在1例耐药突变患者中检测到了KRAS扩增，可能也是一种耐药模式。在16个耐药肿瘤标本中，没有一例有鳞状或小细胞的组织学转变。

研究结论

RET溶剂前沿突变是RET抑制剂的耐药机制，尽管它们发生的频率相对较低。高选择性RET抑制的大多数耐药情况可能由不依赖RET的靶向耐药驱动，例如获得性MET或KRAS扩增。未来，需要有抵抗RET耐药突变的新一代RET抑制剂或联合治疗策略，以有效克服这些患者的耐药性。

局限性：

这项研究有个重要的局限性，尽管这是迄今为止高选择性RET-TKIs耐药性活检的最大研究，但是队列规模仍然很小，并且不能排除确定偏倚的可能性。其次，使用包括cfDNA分析在内的各种NGS平台来检测基因变异，但没有标准化的定义来确定基因扩增（例如MET扩增），这是对现实世界临床基因检测结果进行回顾性分析固有的局限性。

参考资料：

1.Lin J J,Liu S V,McCoach C E et al. Mechanisms of Resistance to Selective RET Tyrosine Kinase Inhibitors in RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Ann Oncol, 2020, undefined: undefined.

2.Gautschi Oliver,Milia Julie,Filleron Thomas et al. Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry.[J] .J Clin Oncol, 2017, 35: 1403-1410.

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